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Les races concernées.
MDR1, les races concernées, ou la chronologie d'une découverte.
Bien plus qu'une simple ressemblance.
 De graves problèmes sont alors rencontrés lors de l'utilisation de ces produits sur des chiens de race colley et apparentés (une dizaine de races).
Des signes d'intoxication modérée sont observables dès l'administration d'une dose très faible. Au delà, des signes d'intoxication sévère pouvant aller jusqu'à la mort de l'animal sont notés.
Différentes hypothèses ont été formulées pour tenter d'expliquer ce phénomène jusqu'à la découverte du responsable: une mutation génétique qui rend perméable aux toxines la membrane des tissus du cerveau.
- 1981: Mise sur le marché de l'ivermectine.
- 1983: La toxicité à l'ivermectine est décrite pour la première fois.
- 1985: Mise en évidence de concentration d'ivermectine dans le cerveau des Colleys intoxiqués.
- 2001: Identification du gêne MDR1 par un groupe de chercheurs de l'Université vétérinaire de Washington aux Etats-Unis sous la direction du Dr Katrina Mealey. Peu après la mutation est identifiée chez un Australian Shepherd laissant penser que d'autres races proches sont aussi exposées à cette sensibilité. Un
test de dépistage est développé par cette même université.
- La mutation sera découverte dans 9 races, incluant le Colley et l'Australian Shepherd. 2 races issues des lévriers sont également touchées.
- 2003: des prélèvements de cellules gingivales sont réalisés sur 75 colleys durant l'Exposition Nationale d'Elevage qui se déroulait à La Bouilladisse dans le Midi de la France. Seulement 25 échantillons purent faire l'objet du dépistage. Les autres s'étant dégradés entre le moment du prélèvement
et l'arrivée aux Etats-Unis.
Les résultats confirment la fréquence de la mutation et se rapprochent de l'importante étude réalisée aux Etats-Unis par l'Université de Californie sur un total de 4000 chiens.
Races concernées par MDR1:
| |
Genotype (%) |
| Race |
Chiens testés |
Homozygotes mutés
(-/ -) |
Hétérozygotes
(+/ -) |
Homozygotes Sains
(+/ +) |
| Australian Shepherd (1) |
|
22 |
39 |
39 |
| Australian Shepherd miniature (6) |
56 |
4 |
45 |
51 |
| Collie (1) |
|
38 |
48 |
14 |
| Collie (7) (GB) |
121 |
39 |
44 |
17 |
| English Shepherd (6) |
91 |
0 |
14 |
86 |
| Longhaired Whippet (6) |
89 |
16 |
52 |
32 |
| McNab (6) |
35 |
3 |
29 |
69 |
| Old English Sheepdog (6) |
212 |
1 |
9 |
90 |
| Shetland Sheepdog (5) |
570 |
6 |
41 |
53 |
| Silken Windhound (6) |
124 |
1 |
37 |
62 |
| Wäller (3) |
|
0 |
37 |
63 |
| Berger Blanc Suisse (2) (France) |
|
2 |
18 |
80 |
| Berger Blanc Suisse (4) (Allemagne) |
|
2,3 |
21,5 |
76,2 |
| Border Collie (3) |
334 |
0,3 |
0,6 |
99 |
| Lapinkoira |
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La mutation a été découverte au printemps 2009 chez un jeune Lapinkoira d'un élevage canadien. Il est décédé après avoir été traité à l'ivermectine |
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Sources:
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L'étude de la séquence d'ADN porteuse de la mutation MDR1 semble prouver que tous les chiens porteurs aujourd'hui l'ont héritée d'un seul et unique animal ayant vécu en Grande Bretagne entre le 15ème siècle et le 18ème siècle. Les chiens de bergers vivaient, à l'époque, en groupe et ont fait l'objet de
nombreux croisements destinés à sélectionner les races au fil des années dans le but d'améliorer les qualités de travail sur troupeau. L'ancêtre porteur du gène mutant est donc présent dans les lignées de plusieurs races de chiens de bergers.
Un gène MDR1 qui est d'ailleurs sujet au polymorphisme. 2 principales variations ont été mises en évidence par les chercheurs de l'Université de Washington: les haplotypes I et II.
La forte présence du défaut chez le Whippet à poil long (Longhaired Whippet) est sans doute due à la dérive du gène associée au travail de sélection des éleveurs. Dans ce cas précis, le Shetland est fortement suspecté d'être la source d'introduction du gène mutant.
Les calculs réalisés à partir des échantillons d'ADN permettent d'estimer que la mutation est antérieure à la création des races (1873) dans une fourchette de temps allant de 40 à 120 générations. Les données actuelles de l'élevage donnent 4 ans pour une génération. Ce qui donnerait
une période comprise entre le 15ème siècel et le 18ème siècle pour cibler l'apparition de la mutation. Certaines races bergères sont plutôt liées à l'haplotype I, ce sont notamment le Colley, l'English Shepherd et le Old English Sheepdog (le Bobtail). Le Colley et le Bobtail sont les 2 races offrant la plus grande diversité
d'haplotypes, ce qui tendrait à prouver que c'est chez ces 2 races que la mutation est la plus ancienne. La proche relation mise en évidence ici pour ces 2 races peut s'expliquer par les habitudes bergères d'autrefois. Souvent les bergers utilisaient ces 2 chiens pour leurs qualités particulières. Le Colley pour la conduite du troupeau et le Bobtail
pour sa protection. L'utilisation conjointe des 2 chiens ayant naturellement favorisé les croisements et donc le mélange des gènes.
Par contre, les races de création récente: McNab et les Longhaired Whippet ou Silken Windhound n'offrent pas de diversité dans les haplotypes. Appartenant tous exclusivement à l'haplotype principal II, on peut penser qu'ils l'ont hérité du Shetland.
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Le Silken Windhound est un animal de création récente (1980) par croisement entre des Barzoïs, des Whippets et Whippets à poil long.
Un Silken Windhound
La reine Victoria pratiqua de nombreux croisements dans ses chenils, et notamment des mariages entre des Collies et des lévriers. Le Barzoï, mais sans doute aussi avec d'autres races de lévriers. Et, fait moins connu, des croisements ont également été réalisés entre des lévriers et des chiens de bergers afin d'obtenir
des animaux habiles pour le braconnage. Appelés Lurcher, ils ont été croisés dès le 17ème siècle. Les combinaisons les plus courantes étant les mariages entre des Greyhounds avec des Collies ou des Terriers. Autant de liens entre les races qui peuvent expliquer la dissémination du gène mutant.
Wäller:
Cette race est un croisement entre Briard et Australian Shepherd. Elle a été fondée en 1994 par Karin Wimmer-Kiekbusch dans l’intention d’avoir une race facile à élever ou éduquer, sensible, robuste et idéale pour vivre en famille ou pratiquer les sports canins.
L'arbre généalogique du colley
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2 courants se dessinent vers le milieu du 19ème siècle.
Les chiens sélectionnés pour leurs aptitudes bergères vont donner naissance à de nombreuses races modernes par croisement fréquent avec des races indigènes tel le dingo australien par exemple.
Un autre courant va prendre naissance avec l'intérêt avoué de la Reine Victoria pour l'esthétique du collie.
En jaune sont représentées les races concernées par la mutation génétique MDR1, avec, exprimé en pourcentage, les populations atteintes dans chaque race.
(selon les études réalisées aux Etats-Unis sur plus de 4000 animaux.)
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| Ivermectine et glycoprotéine-P
La glycoprotéine-P fait partie des transporteurs membranaires.
Elle joue, entre autres, un rôle important de protection vis-à-vis des toxiques au niveau des barrières biologiques, dont la barrière hémato-méningée.
Elle est impliquée dans un processus pathologique redouté en cancérologie qui est la résistance aux agents cytostatiques, ou phénotype mdr (multidrug resistance). Ce phénotype implique une surexpression de la glycoprotéine-P, et donc une expulsion des agents cytostatiques hors des cellules cancéreuses.
Il existe plusieurs gènes isotopes de la glycoprotéine-P: 3 chez les rougeurs, 2 chez l'homme.
Les 3 gènes sont: mdr1a, mdr1b et mdr2.
L'expression des différents gènes est variable selon les tissus. Le gène mdr1a est le seul à détenir un niveau d'expression tissulaire maximal dans le cerveau.
Des souris de souche CF-1 possédant une déficience homozygote du gène mdr1a (souris 'knock-out' de mdr1a) montrent une sensibilité particulière à certains médicaments, l'ivermectine en particulier. L'absence de glycoprotéine-P mdr1a, impliquée par la mutation, a de profondes répercussions sur la pharmacocinétique
et la distribution tissulaire de ces substances, notamment la pénétration cérébrale. La neurotoxicité de l'ivermectine est alors majorée.
Le lien entre Ivermectine et gène MDR1 a été découvert par hasard en 1994. Des checheurs hollandais avaient modifié génétiquement en 1994 des souris en enlevant le gène mdr1 pour en étudier les effets. Le lot de souris a été par hasard touché par la gale murine..Ils ont traité les
souris par des pulvérisations d'ivermectine diluée....provoquant paralysie ou mort des souris mutées.! Il faudra attendre 2001 pour découvrir la mutation intervenue sur le gène MDR1 chez le Colley. Mutation responsable de la sensibilité à l'Ivermectine et à un certain nombre d'autres molécules.
Les recherches sur le sujet sont importantes car elles trouvent une application dans la médecine humaine, notamment dans la lutte contre le cancer.
La P-gp est localisée dans plusieurs tissus, tels que les intestins, les reins, le foie, le système immunitaire, au niveau de la barrière hémato-encéphalique et placentaire et possède une grande variabilité de substrats. Elle est sujette à des variations de sa fonction et de son expression causées, d’une
part par un polymorphisme génétique, mais également par son induction ou inhibition par des médicaments ou des xénobiotiques. Elle limite l'absorption des médicaments à partir du tractus gastro-intestinal, en favorise l'élimination dans l'urine et la bile, mais participe aussi à un rôle de barrière
protectrice pour le Système Nerveux Central et le fœtus.
La P-gp (P-glycoprotéine) a une fonction de détoxification et de protection située dans les zones "frontières" de l'organisme.
Cette récente découverte doit nous faire considérer MDR1 d'une manière différente que celle jusqu'alors généralement admise. Nous ne savons pas quelles sont les conséquences à long terme de l'absorption des substances ayant une interaction avec la P-gp. Vont-elles s'accumuler dans l'organisme. Une atteinte autre
que celle du cerveau a déjà été mise en évidence chez un chien homozygote pour la mutation (-/-). Quant aux chiens +/- , comment la P-gp se comporte-t-elle dans les différents organes où elle agit? Des questions sans réponse pour l'instant mais qui devraient nous inciter à inscrire MDR1 au rang des actions à
mener de manière prioritaire.
(source: pharmasuisse.org)
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Références:
- Veterinary Genetics Laboratory http://www.vgl.ucdavis.edu/research/canine/projects/mdr1/
- Washington State University http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/
- Un test sanguin proposé par l'Université allemande de Giessen http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/index.html
- Frequency of the mutant MDR1 allele associated with multidrug sensitivity in a sample of collies from France (J Vet Pharmacol Ther. 2004 Aug;27(4):227-9.) .Hugnet C, Bentjen SA, Mealey KL.Clinique Veterinaire des Lavandes, La Begude de Mazenc, France. , cliquez ici
- Frequency of the mutant MDR1 allele associated with multidrug sensitivity in a sample of herding breed dogs living in Australia. (Vet Parasitol. 2005 Aug 10;131(3-4):193-6.) Department of Veterinary Clinical Sciences, Washington State University, Pullman, WA 99164-6610, USA , cliquez ici
- Breed distribution and history of canine mdr1-1Delta, a pharmacogenetic mutation that marks the emergence of breeds from the collie lineage. Veterinary Genetics Laboratory, School of Veterinary Medicine, University of California, Davis, CA 95616, USA cliquez ici
- Canine mdr1 gene mutation in Japan. (J Vet Med Sci. 2005 Nov;67(11):1103-7.) Department of Veterinary Internal Medicine, Faculty of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology, Japan. cliquez ici
- Frequency of the mutant MDR1 allele associated with ivermectin sensitivity in a sample population of collies from the northwestern United States. (Am J Vet Res. 2002 Apr;63(4):479-81.) Department of Veterinary Clinical Sciences, Washington State University, cliquez ici
- [12] Résumé des Caractéristiques dyu Produit (RCP) http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2011/2011021195591/anx_95591_fr.pdf
- [13] Pharmacokinetic Interaction of the Antiparasitic Agents Ivermectin and Spinosad in Dogs http://dmd.aspetjournals.org/content/39/5/789.abstract
Published online before print February 14, 2011
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